你是否曾設(shè)想過，借助克隆技術(shù)，生物能否突破自然繁殖的限制，實(shí)現(xiàn)近乎“永生”的延續(xù)？

我們從課本中得知，哺乳動(dòng)物在自然狀態(tài)下依靠有性生殖繁衍。直到克隆羊多莉誕生，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞也具備發(fā)育成完整個(gè)體的潛能。

克隆技術(shù)不僅在科學(xué)層面意義重大，還具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。比如農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，養(yǎng)殖者可通過克隆保留優(yōu)良性狀動(dòng)物，降低育種成本；科研人員也期望用它拯救瀕危物種。

7月11日在西藏（當(dāng)雄）金絲野牦牛繁育基地拍攝的克隆牦牛。新華社記者 晉美多吉 攝

不過，多次克隆嘗試后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)克隆動(dòng)物常存在各種異常。這引出一個(gè)關(guān)鍵問題：動(dòng)物能被無限克隆嗎？

《自然-通訊》雜志近期發(fā)表的論文給出了答案——不能。

一場(chǎng)持續(xù)二十年的克隆研究

1997年，夏威夷大學(xué)的柳町隆造與若山照彥克隆出小鼠，這是克隆技術(shù)的里程碑。沒人料到，這只是探索的開始。

回到日本后，若山照彥與妻子若山清香著手研究克隆動(dòng)物的極限。2005年起，他們重復(fù)著“克隆小鼠—待其成年—用其細(xì)胞克隆下一代”的流程。初期幾代克隆成功率僅4%-8%，但后來逐步提升，第25代時(shí)成功率接近15%。

更關(guān)鍵的是，第25代小鼠與第一代的基因測(cè)序結(jié)果幾乎一致，這讓團(tuán)隊(duì)一度樂觀認(rèn)為無限克隆或許可行，并于2013年將成果發(fā)表在《細(xì)胞》子刊。

然而，意外出現(xiàn)了。盡管嚴(yán)格控制克隆方法，從第27代起，克隆成功率持續(xù)下降，最終回到6%左右。后續(xù)幾代雖有反彈，但整體呈下降趨勢(shì)。到第57代，成功率僅0.6%；第58代時(shí)，已無法獲得能持續(xù)存活的個(gè)體，最初那只小鼠的克隆鏈就此斷裂。

無法避免的基因異常

為探究克隆成功率銳減的原因，研究人員從誘導(dǎo)分化化學(xué)物有效性、克隆胚胎發(fā)育情況到表觀遺傳修飾等方面展開分析，未發(fā)現(xiàn)能解釋后期崩潰的表觀遺傳或發(fā)育異常累積。

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隨后，他們將目光聚焦于細(xì)胞積累的突變，并設(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。具體來說，分離小鼠卵母細(xì)胞，人工誘導(dǎo)其從單倍體變?yōu)槎扼w——這樣若基因存在致命缺陷，會(huì)通過純合方式顯現(xiàn)。

正常細(xì)胞有父母雙方的基因，若一條關(guān)鍵基因失效，另一條可代償。而實(shí)驗(yàn)讓細(xì)胞兩套基因完全來自一方，失去“雙保險(xiǎn)”。

結(jié)果顯示，第25代克隆小鼠卵母細(xì)胞處理后發(fā)育成功率僅12.7%，第53代降至0%，對(duì)照組則高達(dá)91.3%。這表明連續(xù)克隆會(huì)使小鼠卵母細(xì)胞中致死性突變隨世代增加而累積。

觸目驚心的突變累積

為深入了解致死性突變，研究人員通過測(cè)序重構(gòu)小鼠全基因組。

結(jié)果證實(shí)了猜測(cè)：二十年連續(xù)克隆中，第57代小鼠基因組較第一代出現(xiàn)約3700個(gè)單核苷酸變異（如同生命天書的“錯(cuò)別字”），還有80個(gè)插入/缺失突變（類似排版錯(cuò)誤）。

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平均每代克隆小鼠新增約70個(gè)“錯(cuò)別字”、1.4次排版錯(cuò)誤。更嚴(yán)重的是，第57代小鼠出現(xiàn)80多個(gè)基因組結(jié)構(gòu)變異，包括染色體缺失、易位等，好比生命天書被撕去幾頁，克隆個(gè)體自然問題重重。

《自然》雜志評(píng)論指出，這些克隆小鼠的突變率約為正常小鼠的三倍。后期世代中，大規(guī)模DNA變化不斷累積，包括染色體片段刪除、翻轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)移甚至丟失，最終因基因混亂無法克隆新個(gè)體。

研究總結(jié)

歷經(jīng)20年嘗試、58代繁衍及超3萬次克隆實(shí)驗(yàn)，若山團(tuán)隊(duì)找到了單只小鼠連續(xù)克隆的極限：幾十代后，細(xì)胞核積累的基因突變會(huì)積重難返，導(dǎo)致生命無法延續(xù)。

論文作者提到，自多莉羊誕生，克隆技術(shù)被寄予農(nóng)業(yè)改良、再生醫(yī)學(xué)、珍稀遺傳資源保護(hù)等厚望。但研究結(jié)果顯示，要實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物克隆的實(shí)際應(yīng)用，需更深入理解這些生物學(xué)限制并開展進(jìn)一步研究。

同時(shí)，該研究再次印證進(jìn)化的必然性：有性生殖對(duì)哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期生存不可或缺。

參考文獻(xiàn)

[1]Can a mouse be cloned indefinitely? Decades-long experiment has answers，https://www.nature.com/articles/d41586-026-00945-7

[2]Limitations of serial cloning in mammals，https://www.nature.com/articles/s41467-026-69765-7

[3]Development of normal mice from oocytes injected with freeze-dried spermatozoa，https://www.nature.com/articles/nbt0798-639

策劃制作

作者丨葉拾 科普創(chuàng)作者

審核丨李旭 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)副教授 中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)會(huì)員

策劃丨徐來

責(zé)編丨張一諾

審校丨張林林

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原標(biāo)題：《克隆=永生？一只綿羊到底可以被克隆多少次？》

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