FDA批準Rocket基因療法Kresladi，用于治療特定LAD-I兒科患者。

近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準Rocket Pharmaceuticals（NASDAQ: RCKT）研發(fā)的Kresladi（marnetegragene autotemcel）上市，該療法適用于因ITGB2基因雙等位基因變異引發(fā)的重癥白細胞黏附缺陷癥I型（LAD-I）兒科患者，且這些患者無法找到合適的人類白細胞抗原（HLA）匹配異體造血干細胞移植供體。這是全球范圍內首個獲批用于治療LAD-I的基因療法，也是近20年來LAD-I領域出現的首個全新治療選擇。

Kresladi的上市申請過程充滿曲折。自2023年10月首次提交生物制品許可申請（BLA）起，該產品先后經歷了審評延期、收到完整回應函（CRL）要求補充CMC信息、重新申報等多次挑戰(zhàn)，最終在首次提交申請兩年半后成功獲批。FDA此次通過加速批準路徑批準該產品，將中性粒細胞表面CD18和CD11a表達水平的提升作為替代終點。作為加速批準的條件，Rocket公司需開展上市后研究，進一步驗證臨床獲益情況。

01 自體干細胞基因修飾技術，慢病毒載體遞送ITGB2基因

白細胞黏附缺陷癥I型（LAD-I）是一種由ITGB2基因突變導致的極罕見原發(fā)性免疫缺陷病。ITGB2基因負責編碼CD18蛋白，該蛋白與CD11蛋白共同組成白細胞表面關鍵的黏附分子復合體——β2整合素。這一復合體是白細胞從血管內遷移至感染組織的必需功能單元。

在正常免疫應答過程中，當病原體侵入組織后，血液循環(huán)中的白細胞需先黏附于血管內皮細胞，再穿越血管壁進入組織，完成病原體清除。這一系列過程依賴白細胞表面β2整合素與血管內皮細胞表面黏附分子的相互作用。若ITGB2基因發(fā)生突變導致CD18蛋白功能缺失，β2整合素無法正常組裝，白細胞便失去穿越血管壁的能力。

對于重癥LAD-I患者，機體對細菌和真菌感染的防御機制會嚴重受損?；颊邚男律鷥簳r期就開始反復出現嚴重的皮膚、呼吸道及深部組織感染，傷口愈合能力顯著下降，感染難以控制且易復發(fā)。若不進行有效干預，多數患兒難以存活至兒童期。流行病學數據顯示，LAD-I的發(fā)病率約為每百萬活產嬰兒1例，其中約三分之二為重癥型。

目前，異體造血干細胞移植（骨髓移植）是部分重癥LAD-I患者的治療選擇，但該方案存在兩大限制：一是需找到HLA匹配的同胞供體，臨床實踐中成功率較低；二是移植過程伴隨清髓性化療、移植物抗宿主?。℅VHD）等嚴重并發(fā)癥風險，治療相關死亡率較高。對于無合適供體的患者，長期以來缺乏有效治療手段。

Kresladi屬于體外基因修飾自體造血干細胞療法，其技術路線可概括為：采集患者自身的造血干細胞，在體外利用慢病毒載體將正常功能的ITGB2基因拷貝導入細胞內，使干細胞具備表達功能性CD18蛋白的能力；通過清髓性化療預處理清除患者體內原有缺陷造血干細胞后，將基因修飾后的細胞回輸至患者體內；回輸的干細胞在骨髓中定植并持續(xù)分化為功能正常的白細胞，從根源上修復免疫缺陷。

該療法的核心研發(fā)工作由西班牙CIEMAT（國家能源、環(huán)境與技術研究中心）和Fundación Jiménez Díaz醫(yī)院研究所聯合開展，并與英國倫敦大學學院（UCL）合作完成慢病毒載體開發(fā)。2019年，Rocket Pharmaceuticals從上述機構獲得該療法的全球授權，并在美國推進臨床開發(fā)。UCLA的Donald Kohn博士作為該領域資深研究者，主導了北美地區(qū)的臨床試驗。

由于使用患者自體細胞，該療法理論上規(guī)避了異體移植中常見的免疫排斥和移植物抗宿主病風險。

02 9例患者生存率100%，感染率顯著降低

Kresladi的上市申請主要基于編號為NCT03812263的全球多中心I/II期臨床試驗。該研究為開放標簽、單臂設計，共納入9例重癥LAD-I患兒，年齡在5個月至9歲之間，均為ITGB2基因雙等位基因變異導致的重癥患者，且無合適HLA匹配同胞供體。患者分別在UCLA（6例）、英國倫敦（2例）和西班牙（1例）三個中心接受治療。

研究主要終點為輸注后12個月的生存率，以及中性粒細胞表面CD18和CD11a的表達水平；次要終點包括嚴重感染發(fā)生率、皮膚病變改善情況、傷口愈合能力等。

KRESLADI的數據顯示LAD-I的生存率為100%，且療效顯著

研究結果表明，所有9例患者在輸注后12個月及整個隨訪期（18至42個月）均存活，生存率達100%。治療期間無患者需要進行異體造血干細胞移植，未出現移植物衰竭或免疫排斥事件。

治療后，患者中性粒細胞表面CD18和CD11a的表達水平顯著提升。這一指標作為功能性β2整合素恢復的生物標志物，被FDA采納為替代終點，為加速批準提供了支持。

在臨床結局方面，與治療前基線相比，患者的嚴重感染發(fā)生率顯著下降，皮膚病變有所改善，傷口愈合能力得到恢復。部分患者在接受治療后逐漸脫離了長期的抗生素預防治療。

安全性方面，Kresladi總體耐受性良好。研究期間未報告與治療相關的嚴重不良事件?；颊呓邮艿那逅栊灶A處理化療相關不良反應可控，未出現移植物抗宿主病等異體移植特有的并發(fā)癥。相較于傳統異體造血干細胞移植方案，該療法的短期和長期毒性特征更具優(yōu)勢。

常見不良反應報告

03 兩次審評延遲，加速批準附帶上市后研究要求

盡管臨床數據明確，Kresladi的上市審評過程并不順利。

2023年10月，Rocket向FDA提交BLA申請，獲得優(yōu)先審評資格，PDUFA日期定為2024年3月31日。此前，Kresladi已獲得再生醫(yī)學先進療法（RMAT）、罕見兒科疾病、快速通道等多項資格認定。

2024年2月，FDA因審評人員變更需要額外時間審閱CMC信息，將PDUFA日期延至2024年6月30日。

2024年6月28日，FDA向Rocket發(fā)出完整回應函（CRL），要求補充“有限的額外CMC信息”。這是FDA第二次就CMC問題提出補充要求，消息公布后Rocket股價單日跌幅超11%。但Rocket在后續(xù)與FDA的溝通中確認，所需補充信息范圍有限，且不涉及臨床療效或安全性數據的重新評估。

經過一年多的CMC數據補充和整改，Rocket于2025年10月14日重新提交BLA申請，FDA將新的PDUFA日期定為2026年3月28日。

2026年3月26日，FDA正式批準Kresladi上市，比預定PDUFA日期提前兩天。

FDA此次通過加速批準路徑批準該產品，將中性粒細胞表面CD18和CD11a表達水平作為替代終點。這一生物標志物與LAD-I患者免疫功能的恢復密切相關，被認為可合理預測臨床獲益。該替代終點的選擇與RMAT認定中監(jiān)管機構與申辦方的溝通結果一致。

作為加速批準的條件，Rocket需開展上市后研究，繼續(xù)收集長期隨訪數據，進一步驗證Kresladi在真實世界中的臨床獲益。若上市后研究數據無法支持臨床獲益，FDA保留撤銷批準的權利。

此外，FDA同時授予Rocket罕見兒科疾病優(yōu)先審評憑證（Priority Review Voucher，PRV）。該憑證可轉讓或出售，目前市場估值約2億美元，可為Rocket提供一筆非稀釋性資金支持。

04 極罕見病基因療法探索監(jiān)管新路徑

Kresladi的獲批對體外基因修飾細胞藥物領域具有多重意義。

首先，該產品憑借9例患者的臨床數據獲得FDA批準，進一步驗證了在極端罕見病領域，監(jiān)管機構對“充分滿足未滿足醫(yī)療需求”的考量權重正在提升。在臨床證據足夠清晰、替代終點選擇合理的前提下，小型單臂試驗的數據可支撐上市批準。這一信號對其他極罕見遺傳免疫缺陷病的基因治療開發(fā)具有參考價值。

其次，Kresladi的審評歷程凸顯了CMC（化學、制造與控制）在細胞基因療法開發(fā)中的重要性。該產品的臨床療效數據始終未受質疑，但CMC問題導致上市申請延后兩年有余。對于自體造血干細胞基因修飾療法，每例患者的起始細胞存在個體差異，基因修飾過程涉及慢病毒載體的生產和細胞轉導，對工藝穩(wěn)定性、批次一致性、質量控制體系提出極高要求?；诖耍瑢τ谏锟萍计髽I(yè)而言，CMC能力已從“可晚些考慮的配套環(huán)節(jié)”轉變?yōu)椤芭c臨床開發(fā)同步推進的關鍵基礎”。

關于Kresladi的商業(yè)化前景，重癥LAD-I全球每年新發(fā)病例僅數十例，患者群體規(guī)模極小，該產品的市場體量有限。據William Blair分析師估計，Kresladi的年銷售峰值約為2.94億美元。Rocket需通過定價策略、醫(yī)保覆蓋和專業(yè)治療中心網絡的建立，實現可持續(xù)的商業(yè)運營。同時，加速批準附帶的上市后研究要求，也意味著企業(yè)需要持續(xù)投入資源以維持上市資格。

本文來自微信公眾號“動脈網”（ID：vcbeat），作者：寧晨，36氪經授權發(fā)布。

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