腫瘤轉(zhuǎn)移是致使癌癥患者死亡的首要因素，轉(zhuǎn)移過程中形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞生存的“生態(tài)系統(tǒng)”。20世紀(jì)60年代，免疫學(xué)領(lǐng)域提出的赫爾斯特羅姆悖論指出，腫瘤細(xì)胞周圍雖存在大量免疫細(xì)胞，卻未有效清除腫瘤細(xì)胞，反而使其持續(xù)生長擴(kuò)散。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤可通過遺傳突變“改造”特定微環(huán)境并形成免疫屏障，限制免疫治療效果。為探尋腫瘤遺傳突變與轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境及免疫治療關(guān)聯(lián)的根源，破解“屏障”形成機(jī)制，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王廣川團(tuán)隊合作構(gòu)建新型技術(shù)平臺CLIM-TIME，揭示了腫瘤遺傳突變“改造”微環(huán)境導(dǎo)致免疫治療耐藥的基本規(guī)律，還識別出能顯著提升免疫T細(xì)胞功效及治療效果的靶點(diǎn)。相關(guān)論文于2026年2月12日在線發(fā)表于《細(xì)胞》期刊。

基因突變塑造的免疫微環(huán)境特征及免疫功能解析。 本文圖片中國科學(xué)院分子細(xì)胞卓越中心供圖

借助CLIM-TIME技術(shù)呈現(xiàn)的免疫細(xì)胞空間分布，研究團(tuán)隊將391種常見腫瘤抑癌基因驅(qū)動形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境分為7種類型。研究顯示，DNA損傷修復(fù)基因缺失形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境有大量免疫細(xì)胞“入駐”，腫瘤對免疫藥物“敏感”；而導(dǎo)致YAP激活的抑癌基因缺失會形成“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”微環(huán)境，腫瘤對免疫藥物“反應(yīng)遲鈍”，免疫治療效果受限。

為“喚醒”對免疫藥物無響應(yīng)的腫瘤，團(tuán)隊以“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”微環(huán)境為研究對象，發(fā)現(xiàn)這類微環(huán)境中膠原蛋白沉積顯著增加。過度沉積的膠原使腫瘤組織結(jié)構(gòu)更致密，阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。

靶向LOXL2促進(jìn)CAR-T治療肺轉(zhuǎn)移瘤效果

針對如何“攻破”這道屏障，團(tuán)隊鎖定維持微環(huán)境“屏障”結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵分子LOXL2（賴氨酸氧化酶樣蛋白2）。抑制LOXL2可顯著減少腫瘤膠原沉積，讓被阻擋的T細(xì)胞突破“屏障”進(jìn)入腫瘤內(nèi)部“殺傷”腫瘤細(xì)胞。該策略在多種小鼠及人腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移瘤動物模型中，均成功增強(qiáng)了免疫治療的抗腫瘤效果。同時，團(tuán)隊利用機(jī)器學(xué)習(xí)找到?jīng)Q定轉(zhuǎn)移瘤免疫狀態(tài)的因果基因，構(gòu)建出通過“30個特征基因”準(zhǔn)確預(yù)測免疫治療效果的模型。

該研究首次在高通量尺度上建立“腫瘤內(nèi)在遺傳擾動—微環(huán)境結(jié)構(gòu)—免疫治療效果”的因果聯(lián)系，為解析轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥提供技術(shù)平臺。新發(fā)現(xiàn)的微環(huán)境重塑分子有望為解決轉(zhuǎn)移瘤耐藥難題提供新策略。

本文僅代表作者觀點(diǎn)，版權(quán)歸原創(chuàng)者所有，如需轉(zhuǎn)載請在文中注明來源及作者名字。

免責(zé)聲明：本文系轉(zhuǎn)載編輯文章，僅作分享之用。如分享內(nèi)容、圖片侵犯到您的版權(quán)或非授權(quán)發(fā)布，請及時與我們聯(lián)系進(jìn)行審核處理或刪除，您可以發(fā)送材料至郵箱：service@tojoy.com