AI賦能合成免疫學(xué)：復(fù)旦團隊的20年抗癌愿景
與此同時，免疫治療也迎來了根本性變革：以往醫(yī)學(xué)界多依賴外部藥物直接攻擊腫瘤或病毒；現(xiàn)在，更智能的免疫治療方案則引導(dǎo)人體運用自身的“終極防御武器”，以更精準、更具長期效果的方式對抗疾病。
復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院抗體工程與新藥研發(fā)課題組組長、上海合成免疫工程技術(shù)研究中心主任應(yīng)天雷及其團隊，將免疫學(xué)與合成生物學(xué)相融合，持續(xù)圍繞免疫系統(tǒng)在重大疾病中的作用機制開展研究。此外，他創(chuàng)立的復(fù)融生物公司專注于細胞因子藥物開發(fā)，推動AI驅(qū)動的創(chuàng)新細胞因子療法進入工程化與臨床驗證階段。
他帶領(lǐng)團隊設(shè)計的分子，能夠深入傳統(tǒng)藥物難以觸及的靶點核心區(qū)域，他表示：“我們正在創(chuàng)造自然界中原本不存在的物質(zhì)。”
他期待實現(xiàn)那些曾被判定為“不治之癥”的治愈目標，“希望在20年內(nèi)，我們能徹底攻克癌癥?！?/p>
從傳統(tǒng)的“發(fā)現(xiàn)科學(xué)”轉(zhuǎn)向“合成免疫學(xué)”，這項發(fā)源于復(fù)旦基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的研究，體現(xiàn)了中國科學(xué)家在顛覆性療法原始創(chuàng)新領(lǐng)域的探索。復(fù)融生物的領(lǐng)先管線FL115（IL-15超級激動劑，可刺激NK細胞和記憶型T細胞生長）在臨床I期階段已展現(xiàn)出同類最優(yōu)的潛力，即將推進至臨床II期。
為何重大疾病的治療最終會聚焦于免疫系統(tǒng)？
免疫治療的革命性在于，它不再直接攻擊癌細胞，而是致力于讓人體自身的免疫系統(tǒng)重新識別并消滅癌細胞。不過，現(xiàn)有的免疫檢查點抑制劑（如PD-1藥物）僅對約20%的患者有效，且存在耐藥問題。細胞因子作為免疫細胞間傳遞信息的天然蛋白質(zhì)，曾被寄予厚望，但多年來在臨床應(yīng)用中進展緩慢。
這正是應(yīng)天雷團隊核心工作“合成免疫學(xué)”的研究方向。復(fù)融生物的F-body長效化技術(shù)平臺對細胞因子進行精準的工程化改造，在保留其強大活性的同時，大幅提升了穩(wěn)定性和安全性，并賦予其靶向性。
Q
免疫類藥物與傳統(tǒng)藥物的根本區(qū)別是什么？它在哪些傳統(tǒng)藥物“束手無策”的難題上具有優(yōu)勢？
應(yīng)天雷：免疫類藥物代表著疾病治療范式的變革。
傳統(tǒng)藥物更像是“廣譜轟炸”，通過外來化學(xué)分子直接攻擊腫瘤細胞或病毒，短期內(nèi)雖有效果，但難以避免對正常組織的損傷。而免疫類藥物更像“特種部隊”，能精準識別病變細胞，在殺傷病變細胞的同時留下標記，進一步調(diào)動人體自身免疫系統(tǒng)參與清除。
以抗體為例，其本身具有超高的結(jié)合親和力，可實現(xiàn)真正的靶向治療，還能調(diào)動體內(nèi)多種免疫分子和免疫細胞，作用機制十分豐富。
Q
您和團隊設(shè)計的“超級細胞因子”創(chuàng)新科研成果，如何從實驗室走向進一步驗證？
應(yīng)天雷：大學(xué)更擅長完成“0到1”的探索，比如發(fā)現(xiàn)新原理、新靶點和新作用機制。就像我們在復(fù)旦大學(xué)提出的“合成免疫學(xué)”理念，從合成生物學(xué)的角度重新審視免疫分子，通過拆分、拼接、重組等方式，設(shè)計出具有更強治療活性和潛力的新型免疫分子藥物。
然而，成功開發(fā)一款藥物還需經(jīng)歷“1到100”的工程化過程，包括分子設(shè)計、工藝放大、工程驗證和臨床推進等環(huán)節(jié)。復(fù)融生物擁有工程化與后續(xù)驗證平臺，能推動原創(chuàng)免疫分子真正進入臨床階段。
我們近期設(shè)計的細胞因子類藥物FL115，可激活人體NK細胞以殺傷腫瘤。在針對晚期實體瘤的I期臨床試驗中，F(xiàn)L115單藥治療取得了39%的疾病控制率，包括部分緩解和長期疾病穩(wěn)定。
AI讓免疫系統(tǒng)實現(xiàn)“可分析、可推斷”
在免疫藥物研發(fā)的過程中，AI扮演著不可或缺的角色。應(yīng)天雷團隊訓(xùn)練AI模型學(xué)習(xí)海量抗體序列，試圖破譯抗原識別規(guī)律。這使得在單分子層面解析免疫狀態(tài)成為可能——比如判斷一個人的免疫系統(tǒng)是否在與早期病變斗爭，以及其抗癌潛力大小。未來，這或許能實現(xiàn)真正意義上的疾病預(yù)警。
Q
人工智能在免疫藥物研發(fā)中帶來的最直接改變是什么？
應(yīng)天雷：以抗體藥物為例，鼠源抗體要轉(zhuǎn)化為可用于人體的藥物，需經(jīng)歷人源化過程。傳統(tǒng)方法往往需要半年甚至更長時間，還需較大團隊反復(fù)實驗。復(fù)融生物團隊引入計算方法，將抗體人源化的關(guān)鍵設(shè)計步驟在計算機中完成。
前幾個月，我們利用自主研發(fā)的人工智能算法模型進行設(shè)計，僅用一天時間就完成了過去近一年才能完成的工作，大大加速了實驗進程。
加速并非唯一亮點，AI還能設(shè)計全新功能。我們開發(fā)的算法可賦予抗體藥物新活性，使其結(jié)合多肽標簽，便于工業(yè)界快速、低成本純化，推動藥物研發(fā)進程。
Q
人工智能是否也在影響我們對免疫系統(tǒng)運行機制的理解？
應(yīng)天雷：是的，這一點至關(guān)重要。人體免疫系統(tǒng)極為復(fù)雜，體內(nèi)同時存在大量不同的抗體分子和免疫受體，它們在不同時間、不同狀態(tài)下發(fā)揮作用。若不借助人工智能，我們幾乎無法同時處理和理解億萬級分子的信息。
具體而言，我們體內(nèi)每個T細胞表面的受體可能作用于何種分子？它經(jīng)歷過什么？未來會發(fā)生怎樣的變化？AI的優(yōu)勢在于能在海量數(shù)據(jù)中尋找規(guī)律，這是人力和傳統(tǒng)方法難以實現(xiàn)的。
我們將體內(nèi)大量抗體序列輸入模型，先賦予基礎(chǔ)標簽（如哪些可能結(jié)合某類抗原，哪些不結(jié)合）。經(jīng)過不斷訓(xùn)練，模型會自行從序列中識別規(guī)律，這些規(guī)律是我們過去未知且難以通過單一實驗發(fā)現(xiàn)的。
“健康應(yīng)成為普惠的人權(quán)”
是什么支撐一位科學(xué)家在充滿不確定性的漫長研發(fā)道路上堅持二十年？對于未來，應(yīng)天雷有著更宏大的愿景：“健康應(yīng)該成為一種普惠的人權(quán)?！苯Y(jié)合AI預(yù)測與免疫治療，癌癥或許將不再是絕癥，而是可預(yù)警、可攔截、可治愈的疾病。
復(fù)融生物組建了一支兼具頂尖科研能力與豐富產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗的團隊，構(gòu)建了包括FL115（IL-15）、FL116（靶向IL-18）、FL301（新型細胞因子）在內(nèi)的產(chǎn)品矩陣。免疫分子如何逐步具備進入實際應(yīng)用場景的條件，是這一研究方向必須面對的問題。
Q
在您的研究過程中，是否有某個時刻讓您強烈感受到自己是“造物者”或“變革者”，正在親手構(gòu)建對抗疾病的新武器？那是怎樣的時刻？
應(yīng)天雷：有一次經(jīng)歷讓我印象深刻。同事給我看了一張結(jié)構(gòu)圖，展示的是我們設(shè)計的自然界不存在的全新免疫分子與靶點結(jié)合的狀態(tài)。從結(jié)構(gòu)上能清晰看到，這個分子進入了傳統(tǒng)抗體或蛋白藥物難以到達的深層位置。結(jié)果與我們最初的設(shè)計預(yù)期高度一致，也證實了這種人工設(shè)計分子在體內(nèi)具有實際活性。這讓我深刻意識到，我們能夠創(chuàng)造自然界中沒有的物質(zhì)。
Q
基于您團隊在該領(lǐng)域的突破，您預(yù)計十年后這種新型藥物會如何改變普通人的生活？
應(yīng)天雷：健康應(yīng)成為人類個體普惠的人權(quán)，我們可以遠離重大疾病，每個人都能有尊嚴地延長生命長度、提高生命質(zhì)量，這是醫(yī)學(xué)工作者奮斗的主要目標。
我認為未來10年有望看到一些重大疾病被治愈，比如乙肝和某些神經(jīng)類疾病。目前已有良好跡象，部分藥物也在臨床推進中，我們對此充滿信心。我的預(yù)期是20年內(nèi)徹底攻克癌癥，希望能見證這一目標的實現(xiàn)。
這位免疫領(lǐng)域的“造藥者”相信，生命的方程式并非不可改寫。當(dāng)人類學(xué)會與自身最復(fù)雜的防御系統(tǒng)對話，并運用工程學(xué)智慧對其升級，那些關(guān)于健康與長壽的古老夢想，正從分子結(jié)構(gòu)的維度逐步變?yōu)楝F(xiàn)實。
來源
復(fù)旦科創(chuàng)
組稿
校融媒體中心
文字
周惠儀
編輯
徐沁芃
責(zé)編
殷夢昊 雷蕾
原標題：《AI+合成免疫學(xué)，復(fù)旦團隊希望20年內(nèi)攻克癌癥》
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