長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)際醫(yī)學(xué)界圍繞“激素能否保護(hù)川崎病患兒心臟”的問(wèn)題爭(zhēng)論不休。如今，這一爭(zhēng)議終于有了明確答案。

北京時(shí)間4月16日，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院黃國(guó)英、劉芳、嚴(yán)衛(wèi)麗教授團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表題為《潑尼松龍疊加治療川崎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)》（“Randomized Trial of Adjunctive Prednisolone for Kawasaki Disease”）的研究成果，證實(shí)川崎病急性期在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上疊加潑尼松龍，無(wú)法降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率。

該研究歷時(shí)五年，聯(lián)合全國(guó)川崎病研究協(xié)作組28家單位共同完成，標(biāo)志著我國(guó)學(xué)者在川崎病急性期治療策略領(lǐng)域取得關(guān)鍵性突破。

01

川崎病是什么？為何兇險(xiǎn)？

川崎病是一種好發(fā)于5歲以下兒童的全身非特異性中小血管炎，全球均有發(fā)病，東亞地區(qū)發(fā)病率最高且呈上升趨勢(shì)。其最嚴(yán)重的并發(fā)癥是血管炎引發(fā)的冠狀動(dòng)脈病變，直接威脅患兒健康與生命。

目前，國(guó)內(nèi)外急性期標(biāo)準(zhǔn)治療方案為發(fā)病10天內(nèi)靜脈滴注丙種球蛋白（2g/kg）聯(lián)合阿司匹林口服（30mg/kg）。但標(biāo)準(zhǔn)治療后仍有10%–20%患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變，0.5%至1%的患者會(huì)發(fā)生直徑≥8mm的大型動(dòng)脈瘤，這是影響患兒長(zhǎng)期預(yù)后的主要原因。因此，如何通過(guò)強(qiáng)化抗炎治療降低冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)，是該領(lǐng)域數(shù)十年來(lái)的核心難題。

激素是多數(shù)血管炎的有效治療藥物，能否用于川崎??？早期臨床指南基于回顧性研究和病例分析，認(rèn)為激素可能增加冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)，不推薦常規(guī)使用，僅作為丙種球蛋白無(wú)應(yīng)答時(shí)的挽救治療。

近年日本多項(xiàng)研究顯示，在特定高風(fēng)險(xiǎn)患者中，標(biāo)準(zhǔn)治療疊加激素可降低炎癥反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥發(fā)生率，但相關(guān)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性未在其他國(guó)家（地區(qū)）得到驗(yàn)證；美國(guó)研究則表明疊加激素?zé)o法減少并發(fā)癥。矛盾的結(jié)論與研究人群、樣本量及激素方案有關(guān)，讓臨床醫(yī)生在用藥上陷入困惑，難以形成統(tǒng)一規(guī)范。

02

全球最大樣本量試驗(yàn)給出明確答案

為解決國(guó)際爭(zhēng)議，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院依托全國(guó)川崎病研究協(xié)作組，牽頭開(kāi)展多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究納入發(fā)病10天內(nèi)未接受標(biāo)準(zhǔn)治療的急性期患兒，按1:1隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組（丙種球蛋白+阿司匹林）與疊加潑尼松龍組，最終入組3208例，3058例完成主要終點(diǎn)隨訪，是全球同類研究中規(guī)模最大、代表性最強(qiáng)的試驗(yàn)，為結(jié)果可靠性提供堅(jiān)實(shí)保障。

結(jié)果顯示，治療1個(gè)月時(shí)，疊加激素組冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率為16.0%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為13.8%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；病程2周及3個(gè)月時(shí)，兩組發(fā)生率也相近。盡管疊加激素能更快退燒、降低炎癥指標(biāo)、減少丙種球蛋白無(wú)應(yīng)答比例，但無(wú)法阻止急性期冠脈損害進(jìn)展，且兩組不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差別，整體安全可控。這直接證實(shí)，常規(guī)疊加激素不能為患兒心臟提供額外保護(hù)。

03

引領(lǐng)全球川崎病診療新方向

兒科醫(yī)院心血管中心主任醫(yī)師、教授黃國(guó)英進(jìn)行臨床帶教

研究突破既往受試人群選擇局限，在全球丙種球蛋白無(wú)應(yīng)答預(yù)測(cè)評(píng)分未達(dá)共識(shí)的情況下，覆蓋川崎病全疾病譜嚴(yán)重程度與不同基線冠狀動(dòng)脈狀態(tài)，納入早發(fā)冠狀動(dòng)脈病變等各類病例，提升研究對(duì)象代表性，降低選擇性偏倚，結(jié)論更貼近真實(shí)臨床場(chǎng)景。

作為全球規(guī)模最大的川崎病急性期治療多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究考慮到嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變基線發(fā)生率低的特點(diǎn)，以超大樣本量保障統(tǒng)計(jì)效能，為結(jié)果可靠性與科學(xué)性奠定基礎(chǔ)。研究明確：急性期標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上疊加激素不能降低冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥發(fā)生率，對(duì)規(guī)范臨床用藥、避免激素過(guò)度使用、減少潛在不良反應(yīng)具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

兒科醫(yī)院心血管中心主任醫(yī)師劉芳為患者看診

依托全國(guó)代表性超大樣本與高隨訪完整性，研究為川崎病激素治療策略提供高可信度循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為現(xiàn)有國(guó)際指南相關(guān)推薦提供新視角，為全球急性期規(guī)范化治療提供關(guān)鍵參考，也為后續(xù)研發(fā)冠狀動(dòng)脈炎癥靶向防治藥物開(kāi)辟新方向。

團(tuán)隊(duì)成員召開(kāi)組會(huì)交流討論

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同期配發(fā)美國(guó)學(xué)者Jane C. Burns和Jane W. Newburger的評(píng)論文章《糖皮質(zhì)激素在川崎病中的應(yīng)用——優(yōu)化治療指征與科學(xué)意義》，指出該中國(guó)多中心大樣本試驗(yàn)明確激素不應(yīng)常規(guī)用于未經(jīng)評(píng)估的川崎病患兒。盡管激素能改善全身炎癥，但無(wú)法控制冠狀動(dòng)脈壁炎癥，甚至可能阻礙重塑，因此丙種球蛋白無(wú)應(yīng)答者使用激素時(shí)需更積極監(jiān)測(cè)超聲心動(dòng)圖。未來(lái)研究應(yīng)突破傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物，聚焦冠狀動(dòng)脈局部炎癥特異性生物因子，推動(dòng)精準(zhǔn)靶向治療。

該研究凝聚全國(guó)多中心力量，為川崎病診療提供循證依據(jù)。通訊作者為黃國(guó)英、劉芳、嚴(yán)衛(wèi)麗、劉小惠；共同第一作者為林思園、何沅宸、何嵐、柳頤齡、王芳潔、熊振宇。

原文鏈接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2511478#tab-contributors

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心血管中心是國(guó)內(nèi)外知名的小兒心血管疾病診治中心，為國(guó)家臨床重點(diǎn)?？?、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)川崎病研究協(xié)作組牽頭單位、亞太川崎病協(xié)會(huì)創(chuàng)會(huì)成員，承擔(dān)新生兒先心病篩查國(guó)家級(jí)項(xiàng)目管理職能。在川崎病急性期診治及冠狀動(dòng)脈病變長(zhǎng)期管理方面經(jīng)驗(yàn)豐富，全國(guó)率先開(kāi)展相關(guān)造影與搭橋手術(shù)，為重癥患兒提供規(guī)范診療。牽頭制定我國(guó)相關(guān)臨床建議與專家共識(shí)，連續(xù)5次開(kāi)展上海川崎病流行病學(xué)調(diào)查，建立全球最大專病隊(duì)列，研究成果曾獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)等。

臨床流行病學(xué)研究室和臨床試驗(yàn)中心為試驗(yàn)提供全程方法學(xué)支撐，負(fù)責(zé)方案審核、注冊(cè)合規(guī)、設(shè)計(jì)、樣本量計(jì)算、隨機(jī)分組、統(tǒng)計(jì)分析等，助力高質(zhì)量研究發(fā)表。

組稿：醫(yī)學(xué)宣傳部 校融媒體中心

制圖：宋楠

原標(biāo)題：《川崎病能不能用激素？復(fù)旦頂刊成果一錘定音！》

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