在醫(yī)學(xué)發(fā)展的漫長歷程里，某些時刻會因推動歷史變革而被永久鐫刻。

對于見證國內(nèi)罕見病診療格局整體轉(zhuǎn)變的復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院院長王藝來說，2019年10月10日的清晨，是一個難以忘懷的節(jié)點。那天，王藝與神經(jīng)科、藥學(xué)、護(hù)理團(tuán)隊嚴(yán)陣以待，目標(biāo)是為一位四歲多的脊髓性肌萎縮癥（SMA）患兒進(jìn)行治療。這名患兒要接受全球首個SMA疾病修正治療藥物——諾西那生鈉的鞘內(nèi)注射。

國家兒童醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院院長王藝

“為保證治療萬無一失，我們對從冷鏈運輸、精確復(fù)溫到進(jìn)針角度的每個細(xì)微環(huán)節(jié)都進(jìn)行了推演，治療時幾乎以‘讀秒’的方式控制注射速度?！蓖跛囍两袢郧宄浀卯?dāng)時的細(xì)節(jié)。正是這一針，結(jié)束了SMA在中國“無藥可醫(yī)”的歷史。

從那天清晨開始，時間來到2026年2月28日的“世界罕見病日”，讓王藝感到欣慰的是，近七年來，中國已有超過4000位患兒接受了諾西那生鈉的治療。藥物可及只是第一步，隨著藥物在真實世界積累的研究數(shù)據(jù)，“唯早不破”逐漸成為SMA診療的新共識。此前，針對癥狀前SMA患者開展的歷時最長的NURTURE研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實，及時診斷并使用諾西那生鈉注射液進(jìn)行早期、長期治療具有實質(zhì)性益處。

從無到有，從有到優(yōu)，SMA診療的不斷進(jìn)步，不僅是中國罕見病進(jìn)入精準(zhǔn)治療時代的縮影，更在NURTURE研究等權(quán)威數(shù)據(jù)的引導(dǎo)下，將原本被動的“對癥治療”提升為主動的“搶占先機(jī)”，推動醫(yī)學(xué)在罕見病領(lǐng)域突破救治的時間壁壘。

1、破局：從絕望等待到普惠時代的到來

把時間倒回十年前，SMA對于大多數(shù)中國家庭而言，仍是一份令人絕望的“判決書”。

SMA是一種罕見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，以脊髓和下腦干中的運動神經(jīng)元缺失為特征，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重的、進(jìn)行性的肌肉萎縮和無力。每10000個活產(chǎn)嬰兒中約有一個會被診斷為SMA，各個年齡段的人都可能受其影響，尤其是該病是導(dǎo)致嬰兒死亡的主要遺傳因素，成為嬰幼兒的“頭號遺傳病殺手”。

在缺乏有效治療手段的時期，SMA患兒往往連“抬頭”這種人類最基本的動作都無法完成，很多患兒活不過兩歲。長期以來，醫(yī)生面對確診患兒，只能無奈地提供姑息治療或基礎(chǔ)癥狀管理，看著生命因運動神經(jīng)元壞死而逐漸消逝。直到2016年，諾西那生鈉在海外獲批，通過反義寡核苷酸技術(shù)調(diào)控SMN2基因剪接，SMA才終于迎來疾病修正治療時代。

在全球抗擊罕見病的進(jìn)程中，中國展現(xiàn)出驚人的追趕速度。2019年，諾西那生鈉在中國獲批上市，2021年底就通過醫(yī)保談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，成為首批被納入國家醫(yī)保目錄的高價值罕見病藥物。這一里程碑事件，徹底推倒了橫在患兒與希望之間的“支付高墻”。

從曾經(jīng)的天價藥到如今的平價藥，中國在極短時間內(nèi)，在世界范圍內(nèi)率先解決了罕見病“有藥用不起”這一最棘手的問題。在王藝看來，SMA已成為中國罕見病診療的標(biāo)桿?！坝辛诵滤?，醫(yī)生就有了新武器。以前我們只能進(jìn)行癥狀管理，現(xiàn)在卻有底氣徹底解決問題。技術(shù)的突破正幫助這些孩子回歸正常人群，這是最值得期待的未來?！?/p>

2、進(jìn)階：NURTURE隨訪數(shù)據(jù)證實，搶占不可逆的“黃金治療窗口”

“有藥可用”只是基礎(chǔ)，“早診早治”才是真正改變SMA患兒命運的關(guān)鍵。

NURTURE是針對癥狀前SMA患者開展的歷時最長的研究，其長達(dá)8年的隨訪數(shù)據(jù)，為SMA的早期治療提供了堅實的循證依據(jù)：

?癥狀前接受諾西那生鈉治療的SMA患兒，所有患兒均存活，且無需永久性通氣，正在實現(xiàn)與正常兒童相似的運動功能發(fā)育；

?其中最有可能發(fā)展為1型SMA的攜帶2個SMN2拷貝的癥狀前患兒，100%存活，100%能獨坐，93%能獨站，87%能獨走；

?攜帶3個SMN2拷貝的癥狀前患兒，100%在WHO發(fā)育里程碑時間窗內(nèi)達(dá)到獨走。

推動藥物上市的臨床研究有嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果權(quán)威，但很難完全代表真實世界中的所有患者，而像NURTURE這樣基于真實世界的隨訪數(shù)據(jù)背后，是更多樣、更具代表性的真實案例。從研究結(jié)果來看，由于在癥狀出現(xiàn)前用藥，那些原本可能在輪椅或病床上度過一生的患兒，正在實現(xiàn)與正常兒童相似的運動功能發(fā)育，能在奔跑、跳躍中享受完整而精彩的童年。

不同的治療時間窗可能給SMA患兒帶來完全不同的結(jié)局，王藝對此深有體會。她曾接診過一個有三個SMA患兒的家庭。前兩個孩子直到上學(xué)階段才被確診，雖然之后接受了規(guī)范治療，但病痛已造成了不可逆的功能衰退。當(dāng)母親懷上第三個孩子時，基于之前的教訓(xùn)，迅速到醫(yī)院就診。第三個孩子在出生后第一時間通過基因檢測確診，并在“無癥狀”階段啟動藥物治療。因為搶在了時間前面，第三個孩子現(xiàn)在的發(fā)育情況與健康兒童完全一樣。

“無癥狀的SMA患者最適合通過精準(zhǔn)治療來改變生命軌跡，經(jīng)過治療，這些孩子在各方面的表現(xiàn)與正常兒童沒有太大差別，這是長期臨床觀察和研究都支持的明確結(jié)論。”王藝感慨道，任何疾病，尤其是罕見病，都有一個共性問題，那就是必須盡一切可能在疾病尚未造成組織器官損傷、結(jié)構(gòu)改變和功能障礙之前進(jìn)行修正治療。

然而，一個必須正視的現(xiàn)實是，受公眾認(rèn)知、篩查覆蓋率及臨床診斷復(fù)雜性的限制，現(xiàn)實中絕大多數(shù)SMA患兒在確診時已出現(xiàn)明顯的肌無力癥狀。對于SMA這種呈“進(jìn)行性退化”特征的疾病來說，運動神經(jīng)元一旦凋亡就無法再生，每一刻的延誤都意味著吞咽、呼吸或運動功能的永久喪失。藥物可能無法“復(fù)活”已凋亡的神經(jīng)元，但盡早診斷、第一時間啟動治療，就能最大限度遏制病情進(jìn)展，將患者的各項功能維持在相對較好的水平，進(jìn)一步防止疾病惡化。NURTURE研究給臨床帶來的啟示是：治療效果與治療啟動時間高度相關(guān)。研究深刻表明，極致的早期治療能達(dá)到最優(yōu)效果，即實現(xiàn)或接近正常人群的運動里程碑。

3、深耕：從“早診早治”到“更高效”的發(fā)展

既然“早”如此重要，如何在中國廣闊的土地上，從每年數(shù)百萬的新生兒中“篩選”出那些罕見的患兒，并確保他們無論身處何地都能得到同等質(zhì)量的治療？這需要一張嚴(yán)密、規(guī)范、均質(zhì)化的診治網(wǎng)絡(luò)。

為打破信息與醫(yī)療資源的孤島，2019年，在國家衛(wèi)生健康委組建全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的大背景下，王藝牽頭成立了中國SMA診治中心聯(lián)盟（ASCC）。短短幾年間，聯(lián)盟成員單位已擴(kuò)展至全國81家。通過這個聯(lián)盟，打造SMA精準(zhǔn)診治的多學(xué)科團(tuán)隊和基地，實施標(biāo)準(zhǔn)化同質(zhì)化診療與康復(fù)管理，實現(xiàn)頂尖醫(yī)院診療能力的技術(shù)平移和下沉。

王藝強(qiáng)調(diào)，SMA的治療不只是簡單的“打一針”，還涉及神經(jīng)、呼吸、骨科、康復(fù)、營養(yǎng)等多個維度的多學(xué)科綜合管理。無論是在沿海發(fā)達(dá)城市，還是在內(nèi)陸省份，SMA患兒接受的診療都是標(biāo)準(zhǔn)化的。在行業(yè)伙伴的支持下，多項SMA診療指南與專家共識落地實施，讓SMA的臨床管理告別了模糊的“經(jīng)驗主義”，走向了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹把C規(guī)范”。

如果說標(biāo)準(zhǔn)化的診療規(guī)范考驗的是醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)能力，那么如何及早發(fā)現(xiàn)患者并讓其盡早接受治療則需要全社會的支持。近年來，王藝和她的同行們還在呼吁為SMA患者增加一道防線——新生兒篩查（NBS）。目前，雖然SMA尚未全面納入國家免費新生兒篩查目錄，但篩查技術(shù)的進(jìn)步已實現(xiàn)了低成本且高效的篩查。

“這不僅僅是醫(yī)生的責(zé)任。”王藝呼吁，應(yīng)當(dāng)建立起全社會的“篩查意識”。對于廣大基層兒科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生、年輕父母，甚至幼兒園老師來說，保持對早期發(fā)育指標(biāo)的敏感性至關(guān)重要。日常生活中的一些警覺，對潛在癥狀和風(fēng)險的預(yù)警，都有可能成為改變一個孩子一生的關(guān)鍵線索。

與早診早治同步發(fā)展的還有不斷進(jìn)化的治療方案。近期，《自然》子刊Nature Medicine發(fā)表了關(guān)于高劑量諾西那生鈉的關(guān)鍵性DEVOTE研究結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，與現(xiàn)有的12mg劑量相比，50mg的高劑量方案能更快速地減緩神經(jīng)絲蛋白輕鏈所反映的神經(jīng)退行病變，在運動功能、呼吸健康及生存率等關(guān)鍵領(lǐng)域顯示出更優(yōu)的治療效果。

如果說NURTURE研究讓人們看到了罕見病“跑贏時間”的必要性，那么DEVOTE研究則為這場與時間的賽跑提供了更強(qiáng)勁的動力。從“治得更早”邁向“治得更好”，未來隨著高劑量方案等新技術(shù)的落地，中國SMA診療將進(jìn)入一個新的精準(zhǔn)診治時代。

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