北京時間1月22日凌晨，國際學術期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了華中農業(yè)大學生物醫(yī)學與健康學院顏彥教授團隊聯(lián)合美國紀念斯隆–凱特琳癌癥中心Tuomas Tammela教授團隊合作完成的研究成果，論文題為“Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer”。

該研究通過構建高度集成的新型小鼠遺傳報告系統(tǒng)，首次精準定位并證實肺癌中存在一類“高可塑性細胞狀態(tài)”的特殊腫瘤細胞。這類細胞如同腫瘤內部的“交通樞紐”，連接并調控不同細胞狀態(tài)的相互轉變，是驅動肺癌進展、造成腫瘤細胞多樣性及治療耐受的關鍵源頭。研究為理解癌癥可塑性的組織規(guī)律提供了全新理論框架，也為開發(fā)靶向腫瘤細胞狀態(tài)轉換的新型治療策略奠定重要基礎。

顏彥教授（左一）與同學們討論實驗結果（匡敏 攝）

構建新型遺傳報告系統(tǒng) 破解長期技術瓶頸

惡性腫瘤難治療、易復發(fā)的根本原因之一是腫瘤細胞能在不同狀態(tài)間切換，逃避治療攻擊?？茖W界長期關注腫瘤中是否存在驅動狀態(tài)轉換的“樞紐狀態(tài)”，但因缺乏活體腫瘤中精準標記、追蹤及干預特定細胞狀態(tài)的體系，該問題未獲直接驗證，成為領域發(fā)展瓶頸。

針對此挑戰(zhàn)，研究團隊開發(fā)了新型遺傳報告系統(tǒng)，可實現(xiàn)對特定腫瘤細胞狀態(tài)的原位精準標記、縱向譜系追蹤及定點特異性清除，為解析腫瘤細胞狀態(tài)轉換的因果關系提供關鍵技術支撐。

用于精準標記、縱向譜系示蹤以及特異性清除高可塑性細胞狀態(tài)的新型遺傳報告系統(tǒng)

揭示驅動肺癌進展與耐藥的細胞新機制

利用該報告系統(tǒng)，團隊鑒定出“高可塑性細胞狀態(tài)（HPCS）”細胞群體：它們具有雙向、非線性可塑性，既能分化產生各類腫瘤細胞，其他分化細胞也可逆向回歸該狀態(tài)。若將腫瘤比作動態(tài)交通網絡，HPCS就是中心樞紐，細胞經此可向不同分化路徑轉換，也可回流，維持腫瘤異質性與演進潛能。

顏彥教授與同學們討論研究進展（匡敏 攝）

HPCS并非高度增殖狀態(tài)，更像“低活性預備役”，脫離該狀態(tài)后會迅速啟動增殖程序，成為驅動腫瘤生長的“主力軍”。這揭示了區(qū)別于傳統(tǒng)“癌癥干細胞”理論的新組織原則：HPCS是供應“高增殖潛能細胞”的“指揮中樞”，間接維持腫瘤進展。

進一步研究顯示，早期清除HPCS不影響腫瘤形成，但能阻斷其向惡性階段演進；晚期清除則顯著抑制腫瘤生長。HPCS是肺癌由早期病變向惡性轉變的關鍵樞紐，也是晚期腫瘤維持異質性與增殖能力的細胞源頭。

為徹底根治腫瘤提供全新的治療策略

研究發(fā)現(xiàn)，臨床治療后導致復發(fā)的“最小病灶”主要來源于HPCS細胞。該細胞狀態(tài)高表達uPAR（尿激酶受體）這一“分子標識”，團隊采用靶向uPAR的CAR-T免疫細胞治療，成功清除HPCS并延緩腫瘤進展。動物實驗中，靶向清除HPCS配合常規(guī)化療或靶向藥，幾乎能完全清除腫瘤，挑戰(zhàn)了“殘留病灶不可避免”的傳統(tǒng)觀點，證實驅動治療耐受的核心細胞狀態(tài)具備可靶向性。

研究為腫瘤治療指明新路徑：未來靶向控制腫瘤“善變”能力的樞紐，有望從根本上抑制腫瘤進化，為預防復發(fā)、戰(zhàn)勝耐藥提供全新策略。

特異性消融高可塑性細胞狀態(tài)聯(lián)合化療（a）或靶向治療（b）實現(xiàn)對腫瘤的清除

研究還發(fā)現(xiàn)，HPCS的分子特征在多種實體瘤中高度保守，與正常組織損傷修復中的“再生細胞狀態(tài)”相似，提示腫瘤可能“劫持”機體再生修復程序獲得狀態(tài)轉換能力，在治療壓力下進化生存。

高可塑性細胞狀態(tài)作為腫瘤內狀態(tài)轉換的“中樞節(jié)點”，驅動肺癌進展與治療耐受（本圖片由AI輔助生成）

美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Chunhao Pan和Jason Chan博士為共同第一作者，華中農業(yè)大學顏彥教授與美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Tuomas Tammela教授為共同通訊作者。Scott Lowe教授、Doron Betel教授、張則達博士、壯雪倩博士、李竹軒博士等對研究作出重要貢獻。

論文鏈接（或點擊左下角閱讀原文）：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09985-x

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