原創(chuàng) 不懈創(chuàng)新的 浙江大學(xué)

白血病治療中長(zhǎng)期面臨的難題是易復(fù)發(fā)、感染、長(zhǎng)期存活率低。雖然隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，白血病的治療取得了突破，CAR-對(duì)于許多難以治愈的白血病患者來(lái)說(shuō)，T細(xì)胞治療和異基因造血干細(xì)胞移植是有希望的，但是問(wèn)題還沒(méi)有完全解決。在臨床治療中，一些接受CAR-T細(xì)胞治療的病人仍然復(fù)發(fā)，移植物抗宿主?。℅VHD）與異基因造血干細(xì)胞移植相關(guān)的并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致死亡率上升。

如何把生命懸在第一線的病人拉回來(lái)？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、良渚實(shí)驗(yàn)室黃河教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了全新的CAR-T細(xì)胞治療序貫異基因造血干細(xì)胞移植一體化方案，將兩種治療方法聯(lián)手，成功解決了傳統(tǒng)治療方法留下的諸多問(wèn)題。

本研究結(jié)果于北京時(shí)間4月25日以“原創(chuàng)論文”為基礎(chǔ)。（Original Article）新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)期刊上發(fā)表。胡永仙教授、張明明副主任醫(yī)師、浙江大學(xué)博士生楊婷婷是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、良渚實(shí)驗(yàn)室第一作者，黃河教授、胡永仙教授、王東睿研究員、上海雅科生物科技有限公司張鴻聲教授是論文的共同通訊作者。

靈機(jī)一動(dòng) 把危機(jī)轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)機(jī)

根據(jù)細(xì)胞來(lái)源，血液系統(tǒng)惡性疾病可分為三類:B細(xì)胞腫瘤、T細(xì)胞腫瘤和髓系白血病。其中，T細(xì)胞和髓系腫瘤惡性程度更高，更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前商業(yè)化的CAR-T細(xì)胞治療只針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤。CD7表現(xiàn)在各種T細(xì)胞腫瘤和30%急性髓性白血病中，因此受到研究人員的高度重視。

急性髓性白血病細(xì)胞中CD7分子的高表現(xiàn)

在前期研究中，黃河教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了靶向CD7 CAR-T細(xì)胞，并通過(guò)臨床研究驗(yàn)證其有顯著療效，但復(fù)發(fā)和感染的問(wèn)題仍然存在。如果你想進(jìn)一步提高患者的長(zhǎng)期存活率，你必須采取新的措施。目前，醫(yī)學(xué)界的一個(gè)想法是在CAR-T免疫療法之后，橋接異基因造血干細(xì)胞移植鞏固治療。然而，在臨床治療中，這是困難的。

“移植的前提是體內(nèi)幾乎沒(méi)有腫瘤細(xì)胞，還會(huì)破壞體內(nèi)的造血和免疫系統(tǒng)。因此，傳統(tǒng)的移植方案需要先進(jìn)行清髓預(yù)處理化療和移植物抗宿主性疾病。（GVHD）預(yù)防，使用的化療和免疫抑制藥有很大的毒性和副作用，同時(shí)可以清除體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞，影響抗腫瘤效果。”黃河說(shuō)。

同時(shí)，這個(gè)過(guò)程也對(duì)患者的健康造成了很大的打擊。就像長(zhǎng)槍短槍轟鳴后，敵人被消滅，戰(zhàn)場(chǎng)變成了廢墟。許多終末期患者可能無(wú)法承受疾病。即使患者通過(guò)了大型化療，后續(xù)的抗拒反應(yīng)治療也會(huì)降低免疫力，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

提出臨床問(wèn)題，立即跟進(jìn)基礎(chǔ)研究。團(tuán)隊(duì)中的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)思維一旦發(fā)生沖擊，就提出了一個(gè)大膽的想法。

有的病人在CD7 CAR-T治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少和骨髓抑制。骨髓抑制原本是一種副作用，但如果能巧妙利用，正好可以滿足異基因造血干細(xì)胞移植的條件?！斑@樣，我們就可以繞過(guò)清髓預(yù)處理和移植抗宿主?。℅VHD）CAR-T免疫療法與異基因造血干細(xì)胞移植的“無(wú)縫對(duì)接”是預(yù)防的中間環(huán)節(jié)。

實(shí)證分析 臨床療效更好

因此，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種全新的CAR-T細(xì)胞治療序貫異基因造血干細(xì)胞移植綜合方案：CD7 CAR-患者體內(nèi)T細(xì)胞迅速擴(kuò)大，徹底清除多藥耐藥的白血病細(xì)胞； 使用病人接受CD7 CAR-預(yù)防allo-HSCT大劑量清髓性預(yù)處理化療，T細(xì)胞治療后的骨髓抑制狀態(tài)，異基因造血干細(xì)胞直接回輸同一供應(yīng)商的來(lái)源；CAR-T細(xì)胞的特點(diǎn)是清除CD7陽(yáng)性正常T淋巴細(xì)胞，GVHDHD可以在一定程度上預(yù)防，無(wú)需免疫抑制劑；CD7在病人體內(nèi)持續(xù)存在。 CAR-造血干細(xì)胞移植后免疫重建的T細(xì)胞和移植物抗白血病效應(yīng)（GVL）共同預(yù)防白血病復(fù)發(fā)。該方案一步到位，不僅可以使CAR-T細(xì)胞持續(xù)發(fā)揮作用，而且可以減少化療藥物對(duì)身體的毒副作用。

CD7 CAR-新系統(tǒng)T序貫異基因造血干細(xì)胞移植系統(tǒng)

在隨后的臨床研究中，這個(gè)新方案取得了顯著的效果?；颊咴械娜?xì)胞減少已經(jīng)完全恢復(fù)，除了一例自身造血恢復(fù)外，其他可評(píng)估的患者已經(jīng)完全嵌入供應(yīng)商。隨訪患者一年長(zhǎng)期存活率為68%，而拯救性化療只有20%。同時(shí)，治療后的患者不需要免疫抑制劑，allo-HSCT的感染率明顯降低。

病人的療效和長(zhǎng)期生存

“不僅患者造血功能恢復(fù)良好，而且感染、復(fù)發(fā)、GVHD等常見(jiàn)并發(fā)癥的發(fā)病率也明顯下降。大量白血病患者可以應(yīng)用這個(gè)方案，并從中受益?！秉S河說(shuō)。

來(lái)自紹興的周大媽，今年68歲。白血病治療后，她又復(fù)發(fā)了。她非常虛弱，無(wú)法進(jìn)行常規(guī)移植。她已經(jīng)準(zhǔn)備放棄治療。來(lái)杭州接受這套CAR-T細(xì)胞治療序貫異基因造血干細(xì)胞移植一體化方案后，不僅恢復(fù)良好，而且不需要服用抗排斥藥物，生活質(zhì)量也有了很大的提高。出院后，她可以幫忙照顧孫子。

在臨床治療中取得突破性成果，回歸基礎(chǔ)研究，正所謂知其然知其原因。該團(tuán)隊(duì)對(duì)計(jì)劃背后的機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。CAR-T細(xì)胞可以在所有患者體內(nèi)檢測(cè)到。正是因?yàn)樗鼈冮L(zhǎng)期發(fā)揮作用，一直在努力清除CD7陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞，所以疾病得到了徹底的緩解。與此同時(shí)，長(zhǎng)期保存的CAR-T細(xì)胞也清除了由造血干細(xì)胞分化而成的CD7陽(yáng)性T細(xì)胞，從而控制了GVHD。一系列研究從內(nèi)源機(jī)制上解釋了這一集成方案的神秘之處，為今后更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

CD7在病人體內(nèi)持續(xù)存在。 CAR-T細(xì)胞

國(guó)際首創(chuàng) 專家們稱之為“杭州計(jì)劃”

團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手”新方案，為不能接受傳統(tǒng)異基因干細(xì)胞移植的白血病患者提供了全新的治療選擇，為更多終末期惡性血液病患者帶來(lái)了新的希望，為醫(yī)療領(lǐng)域探索更高效的治療方法開(kāi)辟了新的道路。

由于其獨(dú)特的設(shè)計(jì)和突破性的療效，這一綜合治療體系也是2023年12月第65屆美國(guó)血液學(xué)大會(huì)（ASH）在進(jìn)行口頭報(bào)告時(shí)，被國(guó)際專家稱為“一石四鳥(niǎo)”的“杭州計(jì)劃”：CAR-T細(xì)胞有針對(duì)性地去除腫瘤細(xì)胞；無(wú)需清髓預(yù)處理化療；無(wú)需免疫抑制劑預(yù)防GVHD；CAR-T與GVL長(zhǎng)期存續(xù)共同發(fā)揮預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的作用。

Didier，法國(guó)馬賽大學(xué)血液學(xué)研究所主任。 “研究成果為這一領(lǐng)域做出了重要貢獻(xiàn)，因?yàn)檫@一計(jì)劃為那些沒(méi)有任何其他治療選擇的終末期患者提供了一種治愈策略，”Blaise教授在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了同期評(píng)論。

黃河表示，這一新成果也得益于團(tuán)隊(duì)之前的長(zhǎng)期積累，以及從基礎(chǔ)研究、臨床轉(zhuǎn)型到臨床治療的全鏈條突破，多專業(yè)交叉融合、緊密合作。“我們希望通過(guò)科學(xué)研究不斷反饋臨床研究，提出新的治療機(jī)制和方法，給患者帶來(lái)生命的希望?！?/p>

文字記者：吳雅蘭

一些圖片由研究組提供

視頻制作：見(jiàn)習(xí)生王聘倩 | 高興就好

今日編輯：浙江大學(xué)媒體中心學(xué)生記者團(tuán) 蔡申雪

負(fù)責(zé)任編輯：譚帥

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原標(biāo)題：浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)白血病治療“強(qiáng)化版”方案

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